Избыток РНК лишает клетки энергии, выяснили учёные

Учёные обнаружили неожиданный способ, которым вирусы влияют на клетки организма. Когда в клетке накапливается слишком много РНК, это повреждает структуры, производящие энергию, что может нарушить её нормальную работу.

Новое исследование, проведённое под руководством учёных из Техасского университета A&M, показало: избыток РНК, образующийся при поксвирусных инфекциях, может повреждать митохондрии — крошечные структуры, обеспечивающие большую часть энергии, необходимой клеткам для выживания.

Работа, опубликованная в журнале *Proceedings of the National Academy of Sciences*, раскрывает неожиданную связь между накоплением РНК и производством клеточной энергии. Эти выводы могут иметь далеко идущие последствия, не ограничиваясь вирусными инфекциями. Они могут помочь учёным глубже понять заболевания, связанные со старением, и улучшить медицинские методы лечения на основе РНК, включая мРНК-вакцины.

«Учёные давно знают, что деградация РНК помогает контролировать производство белка и удалять дефектные РНК, — говорит доктор Чжилун Ян, профессор кафедры ветеринарной патобиологии. — Наше исследование раскрывает ещё одну важную роль: она помогает клеткам поддерживать энергию, необходимую для правильного функционирования».

Клетки постоянно производят и расщепляют РНК в рамках своей обычной деятельности. Этот процесс очистки, известный как деградация РНК, регулирует производство белка, удаляет неисправные РНК и контролирует иммунные реакции. Новые данные показывают, что он выполняет ещё одну важную функцию, защищая энергетические запасы клетки.

Почему избыток РНК повреждает клетки

РНК выполняет несколько важных функций для поддержания жизнедеятельности клеток. Например, матричная РНК (мРНК) переносит генетические инструкции, указывающие клеткам, какие белки производить. Эти белки нужны почти для всего, что делают клетки: от поддержания их структуры до осуществления важнейших химических реакций.

Другой тип, двухцепочечная РНК (дцРНК), часто появляется во время вирусных инфекций. Её присутствие служит сигналом тревоги, предупреждая иммунную систему о возможном проникновении вируса в клетку.

Вирусы часто производят большое количество РНК, размножаясь в инфицированных клетках. Обычно клеточные системы очистки предотвращают накопление РНК до вредных уровней. Однако, когда производство РНК превышает способность клетки её расщеплять, избыточный материал может мешать работе митохондрий и снижать выработку энергии.

Учёные уже знали, что избыток двухцепочечной РНК может провоцировать потенциально вредные иммунные реакции. Исследователей удивило, что слишком много обычной матричной РНК также может повреждать митохондрии.

«мРНК — обычный компонент наших клеток, но, как и со многими хорошими вещами, её избыток может стать проблемой для клетки, — сказал Ян. — Когда накапливается слишком много РНК, включая мРНК, это может повредить митохондрии и нарушить способность клетки производить энергию».

Это создаёт необычную проблему для вирусов. Хотя вирусы полностью зависят от инфицированных клеток для получения энергии и производства белков, избыточное производство вирусной РНК может повредить тот самый механизм, который им нужен для размножения.

По словам Яна, поксвирусы (группа, включающая вирусы, вызывающие оспу и оспу обезьян), похоже, имеют способы решения этой проблемы. Они используют механизмы очистки РНК для удаления избытка РНК, помогая инфицированным клеткам оставаться функциональными достаточно долго для продолжения вирусной репликации.

«Если клетка нездорова, вирус не будет хорошо реплицироваться, — сказал Ян. — Вирусу необходимо поддерживать баланс уровней РНК внутри клетки».

Учёные обнаружили, что РНК может напрямую повреждать митохондрии

Один из самых неожиданных выводов исследования появился, когда учёные изучали, как именно избыток РНК влияет на митохондрии.

Первоначально команда предполагала, что накопление РНК повреждает эти клеточные «электростанции» косвенно, активируя иммунную систему. Известно, что определённые типы РНК вызывают защитные реакции, что может создавать дополнительный стресс для инфицированных клеток.

Однако эксперименты показали, что для повреждения не требовался иммунный ответ.

«Когда мы изолировали только митохондрии и добавили РНК, мы всё равно наблюдали повреждение митохондрий, — сказал доктор Джамал Браим Бельхауари, первый автор исследования. — В тот момент мы поняли, что это может быть ранее неизвестная клеточная реакция на РНК».

Исследователи также заметили, что проблемы с митохондриями развивались до значительной активации иммунитета. Более того, повреждение не зависело от иммунных путей, обычно активируемых при инфекции.

Все эти результаты указывают на то, что избыток РНК сам по себе может нарушать функцию митохондрий, а не просто вызывать повреждение через реакцию организма на вирус.

Точный механизм остаётся неясным, но исследователи предложили возможное объяснение, связанное с электрическими зарядами.

Митохондрии производят энергию, поддерживая электрическую и химическую разницу через свои внутренние мембраны. Эта разница способствует выработке АТФ — молекулы, которую клетки используют в качестве основного источника энергии.

РНК несёт отрицательный электрический заряд. Исследователи предполагают, что когда необычно большое количество РНК накапливается рядом с митохондриями, это может нарушать электрические условия, необходимые для эффективного производства энергии.

«Мы думаем, что отрицательно заряженная РНК может накапливаться вокруг митохондрий и нарушать электрический баланс, необходимый для производства энергии, хотя как это происходит, неизвестно, — сказал Ян. — Это новая концепция, которую мы продолжаем изучать».

Что открытие может означать для старения и болезней

Хотя эксперименты были сосредоточены на вирусных инфекциях, выводы поднимают вопросы о том, может ли накопление РНК способствовать другим проблемам со здоровьем.

Аномальное накопление РНК наблюдалось при нескольких состояниях, включая некоторые виды рака, нейродегенеративные заболевания и расстройства, связанные со старением. Нейродегенеративные заболевания включают прогрессирующее разрушение нервных клеток, как это происходит при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Поскольку митохондрии необходимы для поддержания здоровья клеток, нарушения производства энергии могут потенциально способствовать клеточной дисфункции при некоторых из этих состояний.

Исследователи предполагают, что избыток РНК может быть одним из ранее неизвестных источников стресса для митохондрий. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, насколько широко действует этот механизм и способствует ли он напрямую этим заболеваниям.

«Мы считаем, что это имеет довольно широкие трансляционные последствия, — сказал Браим Бельхауари. — Слишком много двухцепочечной или мРНК, которую невозможно эффективно расщепить, может способствовать развитию патологических процессов в некоторых контекстах».

Потенциальные последствия для мРНК-вакцин и будущего лечения

Открытие также может предоставить полезную информацию учёным, разрабатывающим лекарства на основе РНК.

Терапии на основе РНК, включая мРНК-вакцины, работают путём введения инструкций РНК в клетки для производства определённых белков. Понимание того, как клетки реагируют на РНК, обрабатывают её и расщепляют, важно для разработки этих методов лечения.

Выявив ещё один способ воздействия избыточной РНК на здоровье клеток, результаты могут помочь исследователям оптимизировать будущие РНК-терапии и вакцины. Исследование не доказывает, что существующие мРНК-вакцины вызывают повреждение митохондрий у людей.

«Понимание этого механизма может помочь исследователям разрабатывать и оптимизировать будущие РНК-терапевтические средства и вакцины, лучше понимая, как клетки реагируют на большое количество РНК», — сказал Ян.

В более широком смысле, исследование предполагает, что контроль уровней РНК важен не только для поддержания точного производства белка или управления иммунной активностью. Он также может быть необходим для функционирования митохондрий и обеспечения клеток достаточной энергией.

Для учёных самым поразительным результатом стало то, что даже молекула, от которой клетки зависят каждый день, может стать вредной, когда её количество превышает нормальный уровень.

«Учёные уже знали, что слишком много двухцепочечной РНК может быть вредным, — сказал Ян. — Нас удивило обнаружение того, что слишком много мРНК — чего-то, что клетки обычно нуждаются каждый день — также может повредить митохондрии и нарушить способность клетки производить энергию».